后面的实验很快进入正轨,野生型肝细胞中,这个蛋白大量分布在胞内运输相关结构。
将候选基因敲低以后,细胞表面LDL受体数量明显增加,LDL摄取能力同步升高。
再做完全敲除后,变化更加明显。
而把正常基因重新补回去以后,LDL受体数量再次下降。
最关键的一组实验,是蛋白互作和溶酶体示踪。
结果出来的那天凌晨,实验室里几个人看着屏幕,谁都没急着动。
证据链连上了。
这个蛋白会参与LDL受体向溶酶体运输。
正常情况下,一部分LDL受体因此被降解。
周家携带的截短变异降低了这一过程的效率,导致大量LDL受体因此能够重新回到肝细胞表面,血液里的LDL,被更加高效地清除。
这也就解释了为什么这个家系连续三代人的LDL都低得惊人。
顾临把最后一组数据往前调。
“再做肝脏类器官。”
秦正鸿点头,补充:“还有动物验证。”
事情到这里,已经完全超出了最开始那几张乡镇体检报告的范围。
几天之后,肝脏类器官实验重复了同样的结果。
对这个靶点进行抑制后,表面LDLR明显增加,LDL摄取能力提升。
动物实验里,针对该靶点的肝脏特异性沉默将循环LDL-C降低接近一半。
肝功能、体重、神经系统表现以及脂溶性维生素相关指标,在观察期内均未出现明显异常。
研究团队又把周家九名携带者做了更完整的临床表型分析。
其中七人已经超过五十岁,年龄最大的八十四岁,没有一人发生过心肌梗死。
颈动脉粥样硬化负担也明显低于同年龄、同性别的匹配人群。
当最后一组统计结果出来以后,秦正鸿拿着打印好的结果,在办公室里来回看了三遍。
顾临乖乖的坐在一旁。
“怎么样?”
秦正鸿抬起头,看向他的眼神无比复杂。
“你还问我怎么样?”
顾临有些不好意思的低下头。
“我想听听秦老师评价。”
秦正鸿把资料放下,然后深深叹了一口气。
“你从一个镇卫生院老人的血脂报告里,找到了一个以前没人注意过的LDL受体降解调控通路。”
“家系表型有、共分离有、细胞机制有、类器官有、动物验证也有。”
他说到这里,看顾临的眼神越来越复杂。
“你还想让我怎么评价?